六月，改礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事。嗣昌既以夺情入政府，又夺情起陈新甲总督，于是楷、兰友及少詹事黄道周抗疏诋斥，修撰刘同升、编修越士春继之。帝怒，并镌三级，留翰林。刑部主事张若麒上疏丑诋道周，遂镌道周六级，并同升、士春皆谪外。已而南京御史成勇、兵部尚书范景文等言之，亦获谴。嗣昌自是益不理于人口。
  我大清兵入墙子岭、青口山，蓟辽保定总督吴阿衡方醉，不能军，败死。京城戒严，召卢象升帅师入卫。象升主战，嗣昌与监督中官高起潜主款，议不合，交恶。编修杨廷麟劾嗣昌误国，嗣昌怒，改廷麟职方主事监象升军，而戒诸将毋轻战。诸将本恇怯，率藉口持重观望，所在列城多破。嗣昌据军中报，请旨授方略。比下军前，则机宜已变，进止乖违，疆事益坏云。象升既阵亡，嗣昌亦贬三秩，戴罪视事。
  十二年正月，济南告陷，德王被执，游骑北抵兗州。二月，大清兵北旋，给事中李希沆言：“圣明御极以来，北兵三至。己巳之罪未正，致有丙子；丙子之罪未正，致有今日。”语侵嗣昌。御史王志举亦劾嗣昌误国四大罪，请用丁汝夔、袁崇焕故事。帝怒，希沆贬秩，志举夺官。初，帝以嗣昌才而用之，非廷臣意，知其必有言，言者辄斥。嗣昌既有罪，帝又数逐言官，中外益不平。嗣昌亦不自安，屡疏引罪，乃落职冠带视事。未几，以叙功复之。
  先是，京师被兵，枢臣皆坐罪。二年，王洽下狱死，复论大辟。九年，张凤翼出督师，服毒死，犹削籍。及是，亡七十余城，而帝眷嗣昌不衰。嗣昌乃荐四川巡抚傅宗龙自代。帝命嗣昌议文武诸臣失事罪，分五等：曰守边失机，曰残破城邑，曰失陷籓封，曰失亡主帅，曰纵敌出塞。于是中官则蓟镇总监邓希诏、分监孙茂霖，巡抚则顺天陈祖苞、保定张其平、山东颜继祖，总兵则蓟镇吴国俊、陈国威，山东倪宠，援剿祖宽、李重镇及他副将以下，至州县有司，凡三十六人，同日弃市。而嗣昌贬削不及，物议益哗。
  当戒严时，廷臣多请练边兵。嗣昌因定议：宣府、大同、山西三镇兵十七万八千八百有奇，三总兵各练万，总督练三万，以二万驻怀来，一万驻阳和，东西策应。余授镇监、巡抚以下分练。延绥、宁夏、甘肃、固原、临兆五镇兵十五万五千七百有奇，五总兵各练万，总督练三万，以二万驻固原，一万驻延安，东西策应。余授巡抚、副将以下分练。辽东、蓟镇兵二十四万有奇，五总兵各练万，总督练五万，外自锦州，内抵居庸，东西策应。余授镇监、巡抚以下分练。汰通州、昌平督治二侍郎，设保定一总督，合畿辅、山东、河北兵，得十五万七千有奇，四总兵各练二万，总督练三万，北自昌平，南抵河北，闻警策应。余授巡抚以下分练。又以畿辅重地，议增监司四人。于是大名、广平、顺德增一人，真定、保定、河间各一人。蓟辽总督下增监军三人。议上，帝悉从之。嗣昌所议兵凡七十三万有奇，然民流饷绌，未尝有实也。
  帝又采副将杨德政议，府汰通判，设练备，秩次守备，州汰判官，县汰主簿，设练总，秩次把总，并受辖于正官，专练民兵。府千，州七百，县五百，捍乡土，不他调。嗣昌以势有缓急，请先行畿辅、山东、河南、山西，从之。于是有练饷之议。初，嗣昌增剿饷，期一年而止。后饷尽而贼未平，诏征其半。至是，督饷侍郎张伯鲸请全征。帝虑失信，嗣昌曰：“无伤也，加赋出于土田，土田尽归有力家，百亩增银三四钱，稍抑兼并耳。”大学士薛国观、程国祥皆赞之。于是剿饷外复增练饷七百三十万。论者谓：“九边自有额饷，概予新饷，则旧者安归？边兵多虚额，今指为实数，饷尽虚糜，而练数仍不足。且兵以分防不能常聚，故有抽练之议，抽练而其余遂不问。且抽练仍虚文，边防愈益弱。至州县民兵益无实，徒糜厚饷。”以嗣昌主之，事钜莫敢难也。神宗末增赋五百二十万，崇祯初再增百四十万，总名辽饷。至是，复增剿饷、练饷，额溢之。先后增赋千六百七十万，民不聊生，益起为盗矣。
  五月，熊文灿所抚贼张献忠反谷城，罗汝才等九营皆反。八月，傅宗龙抵京，嗣昌解部务，还内阁。未几，罗犭英山败书闻。帝大惊，诏逮文灿。特旨命嗣昌督师，赐尚方剑，以便宜诛赏。九月朔，召见平台。嗣昌曰：“君言不宿于家，臣朝受命，夕启行，军资甲仗望敕所司遄发。”帝悦，曰：“卿能如此，朕复何忧。”翊日，赐白金百、大红絺丝四表里、斗牛衣一、赏功银四万、银牌千五百、币帛千。嗣昌条七事以献，悉报可。四日召见赐宴，手觞三爵，御制赠行诗一章。嗣昌跪诵，拜且泣。越二日，陛辞，赐膳。二十九日抵襄阳，入文灿军。文灿就逮，嗣昌犹为疏辩云。
  十月朔，嗣昌大誓三军，督理中官刘元斌，湖广巡抚方孔炤，总兵官左良玉、陈洪范等毕会。贼贺一龙等掠叶，围沈丘，焚项城之郛，寇光山。副将张琮、刁明忠率京军逾山行九十里，及其巢。先驱射贼，殪绛袍而驰者二人，追奔四十里，斩首千七百五十。嗣昌称诏颁赐。十一月，兴世王王国宁以众千人来归，受之于襄阳，处其妻子樊城。表良玉平贼将军。诸将积骄玩，无斗志。献忠、罗汝才、惠登相等八营遁郧阳、兴安山间，掠南漳、谷城、房、竹山、竹溪。嗣昌鞭刁明忠，斩监军佥事殷大白以徇。檄巡抚方孔炤遣杨世恩、罗万邦剿汝才、登相，全军覆于香油坪。嗣昌劾逮孔炤，奏辟永州推官万元吉为军前监纪，从之。
  当是时，李自成潜伏陕右，贺一龙、左金王等四营跳梁汉东，嗣昌专剿献忠。献忠屡败于兴安，求抚，不许。其党托天王常国安、金翅鹏刘希原来降，献忠走入川，良玉追之。嗣昌牒令还，良玉不从。十三年二月七日，与陕西副将贺人龙、李国奇夹击献忠于玛瑙山，大破之，斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。其党扫地王曹威等授首，十反王杨友贤率众降。是月也，帝念嗣昌，发银万两犒师，赐斗牛衣、良马、金鞍各二。使者甫出国门，而玛瑙山之捷至，大悦，再发银五万，币帛千犒师。论功，加太子少保。而湖广将张应元、汪之凤败贼水石坝，获其军师。四川将张令、方国安败之千江河。李国奇、贺人龙等败之寒溪寺、盐井。川、陕、湖广诸将毕集，复连败之黄墩、木瓜溪，军声大振。汝才、登相求抚，献忠持之，敛兵南漳、远安间，杀安抚官姚宗中，走大宁、大昌，犯巫山，为川中患。献忠遁兴安、平利山中，良玉围而不攻，贼得收散亡，由兴安、房县走白羊山而西，与汝才等合。嗣昌以群贼合，其势复张，乃由襄阳赴夷陵，扼其要害。帝念嗣昌行间劳苦，赐敕发赏功银万，赐鞍马二。罢郧阳抚治王鰲永，诏废将猛如虎军前立功。黄得功、宋纪大破贼商城，贺一龙五大部降而复叛。郑嘉栋、贺人龙大破汝才、登相开县。汝才偕小秦王东奔，登相越开县而西，自是二贼始分。
  当是时，诸部士马居山谷，罹炎暑瘴毒，物故十二三。京兵之在荆门、云南兵之在简坪、湖广兵之在马蝗坡者，久屯思归，夜亡多。关河大旱，人相食，土寇蜂起，陕西窦开远、河南李际遇为之魁，饥民从之，所在告警。嗣昌以闻。帝发帑金五万，营医药，责诸将进兵。而陕之长武，川之新宁、大竹，湖广之罗田又相继报陷。嗣昌乃下招抚令，为谕帖万纸，散之贼中。七月，监军孔贞会等大破汝才丰邑坪。其党混世王、小秦王率其下降，贼魁整十万及登相、王光恩亦相继降，于是群贼尽萃于蜀中。嗣昌遂入川，以八月泛舟上，谓川地厄塞，诸军合而蹙之，可尽殄。而人龙以秦师自开县噪而西归，应元等败绩于夔之土地岭，献忠势复张，汝才与之合。闻督师西，遂急趋大昌，犯观音岩，守将邵仲光不能御，遂突净壁，陷大昌。嗣昌斩仲光，劾逮四川巡抚邵捷春。贼遂渡河至通江，嗣昌至万县。贼攻巴州不下，嗣昌至梁山，檄诸将分击。贼已陷剑州，趋保宁，将由间道入汉中。赵光远、贺人龙拒之，贼乃转掠，陷梓潼、昭化，抵绵州，将趋成都。十一月，嗣昌至重庆。贼攻罗江，不克，走绵竹。嗣昌至顺庆，诸将不会师。贼转掠至汉州，去中江百里，守将方国安避之去，贼遂纵掠什邡、绵竹、安县、德阳、金堂间，所至空城而遁，全蜀大震。贼遂由水道下简州、资阳。嗣昌征诸将合击，皆退缩。屡征良玉兵，又不至。贼遂陷荣昌、永川。十二月，陷泸州。
  自贼再入川，诸将无一邀击者。嗣昌虽屡檄，令不行。其在重庆也，下令赦汝才罪，降则授官，惟献忠不赦，擒斩者赉万金，爵侯。翌日，自堂皇至庖湢，遍题“有斩督师献者，赉白金三钱”，嗣昌骇愕，疑左右皆贼，勒三日进兵。会雨雪道断，复戒期。三檄人龙，不奉令。初，嗣昌表良玉平贼将军，良玉浸骄，欲贵人龙以抗之。既以玛瑙山功不果，人龙愠，反以情告良玉，良玉亦愠，语载良玉、人龙传。
  嗣昌虽有才，然好自用，躬亲簿书，过于繁碎。军行必自裁进止，千里待报，坐失机会。王鰲永尝谏之，不纳。及鰲永罢官，上书于朝曰：“嗣昌用师一年，荡平未奏，此非谋虑之不长，正由操心之太苦也。天下事，总挈大纲则易，独周万目则难。况贼情瞬息更变，今举数千里征伐机宜，尽出嗣昌一人，文牒往返，动逾旬月，坐失事机，无怪乎经年之不战也。其间能自出奇者，惟玛瑙山一役。若必遵督辅号令，良玉当退守兴安，无此捷矣。臣以为陛下之任嗣昌，不必令其与诸将同功罪，但责其提衡诸将之功罪。嗣昌之驭诸将，不必人人授以机宜，但核其机宜之当否，则嗣昌心有余闲，自能决奇制胜。何至久延岁月，老师糜饷为哉？”先是，嗣昌以诸将进止不一，纳幕下评事元吉言，用猛如虎为总统，张应元副之。比贼入泸州，如虎及贺人龙、赵光远军至，贼复渡南溪，越成都，走汉州、德阳、绵州、剑州、昭化至广元，又走巴州、达州。诸军疲极，惟如虎军蹑其后。十四年正月，嗣昌知贼必出川，遂统舟师下云阳，檄诸军陆行追贼。人龙军既噪而西，顿兵广元不进，所恃惟如虎。比与贼战开县、黄陵城，大败，将士死亡过半。如虎突围免，马骡关防尽为贼有。
  初，贼窜南溪，元吉欲从间道出梓潼，扼归路以待贼。嗣昌檄诸军蹑贼疾追，不得拒贼远，令他逸。诸将乃尽从泸州逐后尘。贼折而东返，归路尽空，不可复遏，嗣昌始悔不用元吉言。贼遂下夔门，抵兴山，攻当阳，犯荆门。嗣昌至夷陵，檄良玉兵，使十九返。良玉撤兴、房兵趋汉中，若相避然。贼所至，烧驿舍，杀塘卒，东西消息中断。郧阳抚治袁继咸闻贼至当阳，急谋发兵。献忠令汝才与相持，而自以轻骑一日夜驰三百里，杀督师使者于道，取军符。以二月十一日抵襄阳近郊，用二十八骑持军符先驰呼城门督师调兵，守者合符而信，入之。夜半从中起，城遂陷。
  献忠缚襄王置堂下，属之酒，曰：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在远。今借王头，俾嗣昌以陷籓伏法。王努力尽此酒。”遂害之。未几，渡汉水，走河南，与贺一龙、左金王诸贼合。嗣昌初以襄阳重镇，仞深沟方洫而三环之，造飞梁，设横互，陈利兵而讥诃，非符要合者不得渡。江、汉间列城数十，倚襄阳为天险，贼乃出不意而破之。嗣昌在夷陵，惊悸，上疏请死，下至荆州之沙市，闻洛阳已于正月被陷，福王遇害，益忧惧，遂不食。以三月朔日卒，年五十四。
  廷臣闻襄阳之变，交章论列，而嗣昌已死矣。继咸及河南巡按高名衡以自裁闻，其子则以病卒报，莫能明也。帝甚伤悼之，命丁启睿代督师。传谕廷臣：“辅臣二载辛劳，一朝毕命，然功不掩过，其议罪以闻。”定国公徐允祯等请以失陷城寨律议斩。上传制曰；“故辅嗣昌奉命督剿，无城守专责，乃诈城夜袭之檄，严饬再三，地方若罔闻知。及违制陷城，专罪督辅，非通论。且临戎二载，屡著捷功，尽瘁殒身，勤劳难泯。”乃昭雪嗣昌罪，赐祭，归其丧于武陵。嗣昌先以剿贼功进太子少傅，既死，论临、蓝平盗功，进太子太傅。廷臣犹追论不已，帝终念之。后献忠陷武陵，心恨嗣昌，发其七世祖墓，焚嗣昌夫妇柩，断其尸见血，其子孙获半体改葬焉。
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